Emicrania e resistenza all’insulina: una prospettiva neuroenergetica

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L’emicrania è un disturbo neurovascolare comune, caratterizzato da attacchi ricorrenti di cefalea associati a sintomi neurologici e gastrointestinali [1]. Secondo i criteri diagnostici pubblicati dall’International Headache Society (ICHD-3), l’emicrania può essere classificata in due diverse forme: emicrania con aura (MA) e la forma più frequente di emicrania, senza aura (MO). Sebbene l’emicrania sia generalmente un disturbo episodico, può evolvere nel tempo in una condizione cronica, con un tasso di progressione annuale del 3% [2]. L’emicrania è un disturbo invalidante, che colpisce circa il 14% della popolazione mondiale [3]. I dati epidemiologici hanno mostrato una prevalenza significativamente più elevata della malattia nelle donne rispetto agli uomini [4]. Secondo il Global Burden of Disease 2016, è una delle principali cause di disabilità a livello mondiale in tutte le fasce d’età [3], soprattutto sotto i 50 anni [5].

L’emicrania è una malattia complessa, spiegata da un’interazione tra fattori genetici, epigenetici e ambientali [6]. Tuttavia, nonostante i recenti progressi, i meccanismi patogenetici dettagliati della malattia non sono ancora del tutto chiari [7]. Un numero crescente di prove supporta la presenza di una disfunzione metabolica nell’emicrania, che è principalmente correlata all’alterato metabolismo del glucosio-insulina [8].

Il glucosio e l’insulina svolgono un ruolo fondamentale nel Sistema Nervoso Centrale (SNC), regolando la bioenergetica cerebrale, migliorando la vitalità sinaptica e modulando il rilascio di numerosi neurotrasmettitori [9]. L’incapacità dei diversi tessuti di rispondere a quantità normali di insulina è nota come “resistenza all’insulina”. Questo fenomeno è stato ampiamente studiato nei tessuti periferici e studi preliminari suggeriscono che la resistenza all’insulina del cervello potrebbe svolgere un ruolo nelle malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, e nel deterioramento vascolare cognitivo [9].

Nel 2019 Gross EC et al., avevano suggerito che la resistenza all’insulina fosse una risposta adattativa all’emicrania che aumenta l’apporto di energia al cervello, piuttosto che un fattore casuale. Più recentemente è nata l’<<ipotesi neuroenergetica>> che suggerisce che l’ipoglicemia postprandiale o reattiva potrebbe svolgere un ruolo fisiopatologico importante nell’emicrania episodica e che la resistenza all’insulina cerebrale potrebbe essere un fattore chiave nella cronicizzazione dell’emicrania [8].

A sostegno di questa ipotesi, ci sono alcune caratteristiche associate alla fisiopatologia e alla progressione clinica dell’emicrania, vale a dire, disfunzione mitocondriale cerebrale, alterato metabolismo del glucosio cerebrale, diminuzione del volume della materia grigia e neuroinfiammazione, tutti correlati alla resistenza all’insulina cerebrale. Sono state identificate anche le comorbidità dell’emicrania, dove il metabolismo del glucosio alterato e, soprattutto, la resistenza all’insulina sono caratteristiche fisiopatologiche comuni: obesità, depressione e malattie cerebrovascolari [10, 11].

È stato ipotizzato che la resistenza all’insulina potrebbe essere la caratteristica fisiopatologica fondamentale che collega l’emicrania a queste comorbidità. Inoltre, è stato suggerito che la resistenza all’insulina possa essere un fattore di fondo che aumenta il rischio che gli emicranici sviluppino demenza, specialmente quelli che soffrono di emicrania con aura [12, 13].

Sebbene i meccanismi fisiopatologici alla base dell’emicrania restino da chiarire, negli ultimi anni sono stati fatti molti progressi.

Attualmente, vi sono prove crescenti a sostegno del fatto che l’emicrania sia, piuttosto che un semplice mal di testa vascolare, un disturbo composto e multifattoriale [14] che include un’alterata omeostasi energetica, disfunzione dei canali del calcio o ridotti livello di magnesio nel plasma [8]. L’ipotesi più intrigante è che nell’emicrania con aura, che è alla base del fenomeno della Cortical Spreading Depression (CSD), lo stress delle cellule neuronali a livello corticale attiva una cascata di segnali, innescando l’attivazione del sistema trigemino-vascolare [15]. La CSD può attivare i nocicettori meningei, e poiché le meningi sono densamente innervate da fibre dolorifiche che attivano il sistema trigeminovascolare, questo percorso potrebbe rappresentare il collegamento tra l’aura e la fase algica di un attacco di emicrania [16, 7].

L’evidenza clinica suggerisce che l’emicrania può, in larga misura, essere generata dall’ipoglicemia postprandiale. Infatti, i dati della pratica clinica insegnano che il fattore scatenante più frequente segnalato dagli emicranici è il digiuno e che l’emicrania è più probabile che si manifesti nelle persone predisposte quando c’è resistenza all’insulina [17, 18].

I classici segni dell’ipoglicemia comprendono: visione offuscata, mal di testa, confusione, depressione, tremori, ansia, fame, palpitazioni, sudorazione, nausea, vertigini e debolezza [19, 20].

Studi biochimici evidenziano somiglianze nel metabolismo osservato durante un attacco di emicrania e uno stato ipoglicemico. È stato infatti osservato che i livelli di acidi grassi liberi, corpi chetonici, glicerolo e cortisolo risultavano aumentati nei campioni di sangue venoso di soggetti emicranici durante un attacco [21]. Lo stesso modello metabolico è stato osservato durante il digiuno o la glucoprivazione, nella popolazione generale [22]. Diversi studi hanno riportato una maggiore frequenza di alterata sensibilità all’insulina sia nell’emicrania episodica (EM) che nell’emicrania cronica (CM) [23]. Bhoi et al., hanno osservato che la resistenza all’insulina era correlata alla durata degli attacchi di emicrania [24].

Esiste una quantità crescente di dati sull’insulina e sulla resistenza all’insulina cerebrale, che evidenziano importanti caratteristiche dell’emicrania, della demenza e di altri disturbi neurodegenerativi [9, 25]. La letteratura attuale riporta che il cervello umano è un organo insulino-sensibile e, come tale, può diventare insulino-resistente. [26, 27]. In effetti, alcuni ricercatori suggeriscono che la resistenza all’insulina periferica può estendersi al cervello, innescando la resistenza all’insulina cerebrale [28, 29].

La resistenza all’insulina è generalmente definita come una ridotta sensibilità dei tessuti corporei all’azione dell’insulina. Pertanto, l’insulino-resistenza è uno stato in cui una normale quantità di insulina produce una risposta fisiologica anormale. Allo stesso modo, la resistenza all’insulina cerebrale può essere definita come l’incapacità delle cellule cerebrali (neuroni e cellule gliali) di rispondere all’insulina [30]. La resistenza all’insulina sistemica e cerebrale può essere strettamente correlata. Nei pazienti con diabete di tipo 2 (T2DM), la resistenza sistemica all’insulina può portare alla resistenza all’insulina cerebrale e a disfunzioni cerebrali, mentre la segnalazione anomala dell’insulina nel cervello può avere effetti sistemici, compromettendo la regolazione del metabolismo [9, 31].

Ad oggi le prove disponibili alla base della fisiopatologia dell’emicrania sono sufficienti per proporre la nuova “ipotesi neuroenergetica”, che suggerisce che l’emicrania episodica e quella cronica siano causate, almeno in parte da un deficit energetico, ovvero una discrepanza tra le riserve e il dispendio energetico del cervello. 

Studi clinici ed epidemiologici hanno spesso associato l’emicrania alla depressione, al diabete di tipo 2, alle malattie cardiovascolari e all’obesità [14, 32]. Inoltre, vi sono prove crescenti a sostegno dell’ipotesi che gli emicranici, in particolare quelli con aura, abbiano maggiori probabilità di sviluppare demenza e che la resistenza all’insulina centrale sia coinvolta, a vari livelli, nell’obesità [33], diabete di tipo 2 [34], Il morbo di Alzheimer [35, 36] e depressione [37, 38].Inoltre, vi è un numero crescente di prove a sostegno di un’associazione tra resistenza all’insulina e malattie vascolari [39] e sembra che la resistenza all’insulina possa anche aumentare il rischio di ictus ischemico [40], il che significa che potrebbe svolgere un ruolo nella comorbilità tra emicrania e malattie vascolari [41].

Dieta, esercizio aerobico e interventi mente-corpo sono potenziali regimi di trattamento nella profilassi dell’emicrania.

Un modello dietetico con assunzione minima o nulla di alimenti ad alto indice glicemico, ovvero alimenti che aumentano notevolmente i livelli di zucchero nel sangue, è stato proposto per prevenire, almeno parzialmente, l’ipoglicemia postprandiale [42, 43], non solo in soggetti con alterato metabolismo del glucosio, ma anche in soggetti non predisposti. Inoltre, tale modello dietetico dovrebbe ridurre l’infiammazione sistemica [44], non ha effetti negativi ed è sostenibile a lungo termine. Un modello alimentare che soddisfa tutti questi requisiti è la dieta mediterranea tradizionale [45, 42].

L’introduzione nella dieta di fibre solubili ricche in Arabinoxilano possono, inoltre, migliorare il profilo glicemico ed insulinemico postprandiale [46].

Le due più recenti revisioni sistemiche e meta-analisi sulla relazione tra esercizio fisico ed emicrania hanno dimostrato che i programmi di esercizio aerobico possono avere effetti benefici sulla frequenza, intensità e durata del dolore emicranico [47, 48]. Ciò potrebbe essere in parte dovuto ad una migliore tolleranza al glucosio in risposta ad un regolare allenamento di resistenza e ad una maggiore biogenesi mitocondriale [49, 50].

Ad oggi, il più recente e ampio studio randomizzato che studia l’uso del “Minfulness-based stress reduction (MBSR) nel trattamento dell’emicrania ha mostrato che tale pratica riduce la disabilità, migliora la qualità della vita, l’autoefficacia, diminuzione del dolore e depressione a 36 settimane [51].

Anche se resta una questione di dibattito se l’emicrania sia o meno principalmente un disturbo metaboloendocrino [23], prove crescenti supportano la nuova ipotesi neuroenergetiva secondo cui l’alterata omeostasi del glucosio e la resistenza all’insulina sarebbero fattori chiave. La resistenza all’insulina potrebbe, quindi, essere un ponte metabolico tra l’emicrania episodica e quella cronica. Inoltre, la resistenza all’insulina può essere una caratteristica fisiopatologica centrate che collega l’emicrania ad alcune delle sue principali comorbidità. Si spera che questa “neuroenergetica” possa promuovere ulteriori studi e nuovi approcci per il trattamento di un disturbo neurologico che è ancora una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo.

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